Le contexte

Cinq essais contrôlés ont démontré l'efficacité de l'inhibition du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) dans le traitement de la crise de migraine. Deux études ont confirmé le concept de traitement préventif de la migraine épisodique par des anticorps monoclonaux anti-CGRP. L'efficacité du CGRP comme molécule cible dans le traitement de la migraine chronique reste à confirmer.

Les nouveaux faits en bref

Bigal et al. (2015) ont publié les premières données sur l'efficacité d'un anticorps monoclonal anti-CGRP dans la prévention de la migraine chronique dans le numéro de septembre 2015 de Lancet Neurology. Le médicament utilisé était le TEV-48125. L'anticorps a été administré par voie sous-cutanée tous les 28 jours, à des doses de 675/225 mg et de 900 mg. Le traitement a entraîné une réduction significative des critères d'efficacité primaires et secondaires par rapport au placebo. Son action a été rapide. Les données confirment une réduction significative du nombre d'heures et de jours de céphalées d'intensité modérée à sévère dès le premier mois. Le traitement a également été associé à une réduction de la consommation de médicaments contre la migraine pour le traitement de crise. Le traitement a été bien toléré et sûr.

Qu'est-ce que le CGRP ?

Le CGRP est une protéine de la famille des calcitonines. Il existe sous deux sous-types, présents dans le système nerveux central et périphérique. Associé à d'autres peptides, il est fréquemment localisé sur les fibres nerveuses C et A-delta. Ces fibres nerveuses sont essentielles à la transmission de l'influx nerveux dans le système de traitement de la douleur. Des études récentes ont exploré en profondeur le rôle du CGRP dans le développement de la migraine. Le CGRP est présent dans les terminaisons et les noyaux du nerf trijumeau. Sa libération induit une vasodilatation et une inflammation. Dans le système nerveux central, le CGRP module le traitement de la douleur. Des études en cours examinent intensivement le CGRP en tant que molécule importante pour le traitement de la migraine épisodique. Des études pilotes préliminaires ont analysé l'utilisation d'antagonistes des récepteurs du CGRP et d'anticorps anti-CGRP pour la prévention de la migraine épisodique. Ces études ont confirmé, sur le plan conceptuel, son rôle dans le développement de la migraine.

Migraine chronique

L’Organisation mondiale de la Santé (OMS) considère la migraine chronique comme l’une des maladies les plus invalidantes au monde. Elle entraîne un handicap important, de grandes souffrances, la perte d’emploi, des tensions familiales, des divorces et des comorbidités psychologiques liées à la douleur. L’onabotulinumtoxine est actuellement le seul traitement approuvé.

TEV-48125

Le TEV-48125 est un anticorps monoclonal qui se lie de manière très efficace et sélective au CGRP. Il empêche ainsi le CGRP d'agir sur son récepteur. L'étude de Bigal et al. (2015) a été la première à évaluer l'efficacité, la tolérance et l'innocuité du TEV-48125 dans le traitement préventif de la migraine chronique, à deux dosages différents.

La conception de l'étude

L’étude était randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et menée selon un protocole en double aveugle. Deux dosages de TEV-48125 (675/225 mg et 900 mg) ainsi qu’un placebo ont été utilisés. L’administration était sous-cutanée toutes les 28 jours pendant 3 mois. Les hommes et les femmes âgés de 18 à 65 ans présentant un diagnostic de migraine chronique selon la CIM (3e édition, version bêta) ont été inclus. Les patients pouvaient poursuivre leur traitement habituel de la migraine aiguë pendant l’étude. Les patients étaient exclus de l’étude s’ils avaient été traités par onabotulinumtoxine A dans les 6 mois précédant l’inclusion, s’ils prenaient des opioïdes ou des barbituriques pendant plus de 4 jours durant la phase de pré-inclusion, ou s’ils avaient utilisé trois traitements prophylactiques ou plus sans efficacité.

Le TEV-48125 ou un placebo a été administré par quatre injections sous-cutanées dans la région abdominale au début de chaque cycle de traitement. Les patients du groupe 900 mg ont reçu quatre injections du traitement actif au début de chaque cycle. Les patients du groupe 675/225 mg ont initialement reçu 675 mg, puis 225 mg en dose d'entretien lors des cycles de traitement suivants. Les patients du groupe placebo ont reçu quatre injections de placebo au début de chaque cycle.

Le principal paramètre cible était le changement moyen par rapport à la valeur de référence concernant le nombre d’heures de maux de tête au cours du troisième cycle de traitement (semaines 9 à 12).

Le critère d'évaluation secondaire était la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du nombre de jours de céphalée d'intensité au moins modérée ou sévère au cours du troisième cycle de traitement. D'autres critères d'évaluation exploratoires ont également été étudiés.

Les résultats

Au total, 264 participants ont été recrutés. Lors de la phase initiale, le groupe placebo a présenté 169,1 heures de céphalées par mois, toutes intensités confondues, le groupe 675/225 mg 159,1 et le groupe 900 mg 157,7. Le groupe placebo a présenté 13,9 jours de céphalées par mois, le groupe 675/225 mg 13,8 et le groupe 900 mg 13,1, pour des céphalées d'intensité au moins modérée.

La réduction moyenne de la durée des céphalées entre les semaines 9 et 12 par rapport à la valeur initiale était de -67,51 heures (43 %) dans le groupe 900 mg, de -59,84 heures (38 %) dans le groupe 675/225 mg et de -37,10 heures (22 %) dans le groupe placebo. Cette réduction était significativement plus importante dans les deux groupes de traitement que dans le groupe placebo.

La variation du nombre moyen de jours de céphalée et de migraine différait significativement entre le groupe placebo et le groupe 900 mg, mais pas entre le groupe placebo et le groupe 675/225 mg. Les deux dosages ont réduit significativement le nombre de médicaments nécessaires au traitement de la crise de migraine par rapport au placebo.

Des effets indésirables ont été rapportés chez 40 % des participants du groupe placebo, 53 % du groupe 675/225 mg et 48 % du groupe 900 mg. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une légère douleur et des picotements au point d'injection.

L'importance des résultats

Les résultats de cette étude confirment pour la première fois l'efficacité thérapeutique d'un anticorps anti-CGRP dans le traitement préventif de la migraine chronique. Des améliorations cliniquement significatives des symptômes migraineux ont été observées dès le premier mois de traitement. Ce dernier a également permis de réduire considérablement le recours aux médicaments contre la migraine aiguë.

Certains aspects spécifiques du phénotype céphalalgique de la migraine chronique ont été considérés comme des cibles pour démontrer l'efficacité du traitement. La migraine chronique se développe généralement à partir de la migraine épisodique. La durée des céphalées augmente, tandis que leur intensité diminue, le phénotype céphalalgique devient moins caractéristique et peut évoluer vers une céphalée persistante avec des crises sévères surajoutées.

Pour cette raison, la durée totale des céphalées a été enregistrée à l'aide du paramètre « heures de céphalée », et le temps passé avec des céphalées modérées ou sévères a été déterminé à l'aide du paramètre « jours de céphalée ». L'un des principaux atouts de cette étude est qu'elle a examiné un échantillon représentatif de tous les patients souffrant de migraine chronique. Les patients ayant déjà utilisé d'autres traitements préventifs et ne présentant pas de restrictions strictes concernant les traitements de crise ont pu être inclus. Les patients souffrant de céphalées persistantes ont également été inclus.

Cette étude contribue à la compréhension du développement et du maintien de la migraine chronique. Les concentrations périphériques de CGRP sont plus élevées chez les patients souffrant de migraine chronique que chez ceux atteints de migraine épisodique. L'étude confirme l'importance du CGRP dans le traitement de la migraine chronique. Seule une très faible proportion (0,1 à 0,5 %) des anticorps peut traverser la barrière hémato-encéphalique. On peut donc supposer que les anticorps anti-CGRP exercent leurs effets au sein des structures nerveuses périphériques.

Sur la base de cette étude, des études de phase 3 plus vastes peuvent désormais être menées.

 

Bigal ME, Edvinsson L, Rapoport AM, Lipton RB, Spierings EL, Diener HC, Burstein R, Loupe PS, Ma Y, Yang R, Silberstein SD. Sécurité, tolérance et efficacité du TEV-48125 dans le traitement préventif de la migraine chronique : étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de phase 2b. Lancet Neurol. 2015 nov. ; 14(11) : 1091-100. doi : 10.1016/S1474-4422(15)00245-8. Publication en ligne : 30 sept. 2015. PMID : 26432181.