La migraine figure parmi les maladies les plus invalidantes connues de l'humanité. Selon un récent rapport de l'OMS, elle se classe au sixième rang des maladies les plus invalidantes. Si l'on inclut les céphalées par abus médicamenteux, la migraine occupe la troisième place. Parmi les 367 types de céphalées actuellement recensés, la migraine et les céphalées en général sont de loin les maladies les plus graves, les plus fréquentes et les plus invalidantes chez l'être humain.

Les traitements médicamenteux actuels de la migraine comprennent les thérapies préventives et le traitement des crises aiguës. Une proportion importante de personnes souffrant de migraine ne trouvent pas un soulagement suffisant avec les thérapies préventives. Même les traitements actuels des crises, malgré leurs options disponibles, peuvent s'avérer inefficaces, et des contre-indications ou des intolérances peuvent exister.

Des études récentes ont largement démontré que le peptide apparenté au gène de la calcitonine (CGRP) joue un rôle important dans le développement, le maintien et la chronicité des migraines. Le CGRP est un neuropeptide composé de 37 acides aminés. Il est codé par le même gène que l'hormone calcitonine.

Le CGRP est donc devenu un axe de recherche majeur pour les nouvelles options thérapeutiques contre la migraine. Le développement des antagonistes des récepteurs du CGRP, appelés gépants, représente une nouvelle classe de médicaments pour le traitement de la crise de migraine. Cependant, leur développement a été interrompu en raison de leur hépatotoxicité.

Les recherches actuelles se concentrent intensivement sur le développement d'anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP. Les mécanismes vasculaires et neuronaux interviennent dans la physiopathologie complexe de la migraine. Parmi les principaux neurotransmetteurs impliqués dans le développement de la douleur migraineuse figurent la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT), l'oxyde nitrique et le CGRP. Ce dernier, composé de 37 acides aminés, a été découvert il y a une trentaine d'années. Il est largement distribué dans les systèmes nerveux périphérique et central. Chaque organe majeur est innervé par des fibres nerveuses contenant du CGRP. En particulier, le CGRP et ses récepteurs sont présents dans des structures anatomiques importantes pour le développement de la migraine, notamment le cortex cérébral, les méninges, l'hypothalamus, le cervelet et le tronc cérébral. Le CGRP est également présent dans de nombreux neurones essentiels au système trigémino-vasculaire de traitement de la douleur. On le trouve dans plus de 50 % des neurones du nerf trijumeau. Il intervient également dans le traitement de la douleur au niveau du tronc cérébral, entraînant une sensibilité accrue aux stimuli. En périphérie, le CGRP est libéré par les neurones qui innervent les vaisseaux sanguins, notamment les vaisseaux cardiaques et intracrâniens. Le CGRP provoque une vasodilatation marquée et prolongée, via l'activation des récepteurs des muscles lisses. Ces processus sont essentiels dans l'inflammation neurogène, induisant vasodilatation, sensibilisation, œdème et autres mécanismes inflammatoires.

Les premières observations ont montré qu'au début d'une crise de migraine, le CGRP induit une dilatation de l'artère cérébrale moyenne et de l'artère méningée moyenne. Des études complémentaires ont démontré que le CGRP déclenche et maintient une sensibilisation à la fois périphérique et centrale. Cette sensibilisation est considérée comme une étape fondamentale dans le développement d'une crise de migraine et la chronicité de la maladie. L'inflammation neurogène survenant lors d'une crise de migraine est modulée par la libération de CGRP, directement par vasodilatation et indirectement par la libération de substance P, entraînant une extravasation plasmatique. De plus, le CGRP induit la dégranulation des mastocytes et déclenche la libération de substances pro-inflammatoires et inflammatoires. La libération de cytokinines conduit à la sensibilisation des neurones sensoriels. En tant que neuromodulateur, le CGRP active la transmission synaptique du glutamate dans la corne dorsale et le noyau trigéminal. Ceci induit une augmentation centrale de la sensibilisation et de l'activation des réflexes nociceptifs. Les comportements douloureux sont également activés par l'activation de neurones centraux, notamment dans l'amygdale. L'anxiété et les comportements d'évitement sont également affectés. Le déclenchement d'une crise de migraine est associé à une dépression corticale envahissante (DCE). Celle-ci se caractérise par une réduction locale, voire une interruption complète, de l'activité neuronale dans le cortex cérébral. Cette dépolarisation se propage lentement et progressivement à travers le cortex, de façon analogue à la propagation de l'aura migraineuse. La DCE entraîne la libération de CGRP, provoquant une inflammation neurogène incluant une sensibilisation, une hyperémie, une vasodilatation, un œdème et une altération fonctionnelle.

Des études montrent également que le CGRP est impliqué dans le développement de l'hypersensibilité aux stimuli sensoriels, notamment la photophobie. Le CGRP étant également libéré en grande quantité dans le système nerveux entérique, on pense que les symptômes gastro-intestinaux tels que la stase gastrique, les nausées et les vomissements sont modulés par les mécanismes du CGRP.

Le lien entre le développement de la migraine et le CGRP a été initialement établi suite à la découverte que la stimulation du ganglion trigéminal entraîne la libération de CGRP. Lors d'une crise de migraine spontanée, on observe des concentrations élevées de CGRP dans la veine jugulaire. La salive présente également des concentrations accrues de CGRP pendant une crise aiguë. Ces taux peuvent être réduits par un traitement à base de triptan. Même entre les crises, les patients migraineux présentent des taux de CGRP élevés.

L'administration intraveineuse de CGRP peut déclencher directement des crises de migraine chez les patients migraineux. Les patients non migraineux ressentent des céphalées sans les symptômes typiques d'une migraine après l'administration de CGRP. On suppose donc que les patients migraineux présentent une sensibilité particulière au CGRP. Enfin, le blocage sélectif du récepteur du CGRP peut interrompre efficacement une crise de migraine aiguë.

antagonistes des récepteurs du CGRP

À partir de ces découvertes, diverses approches ont été systématiquement explorées ces dernières années afin d'exploiter thérapeutiquement les nouvelles connaissances sur le CGRP dans la physiopathologie de la migraine. Initialement, les gépants, antagonistes des récepteurs du CGRP, ont été développés comme une classe de médicaments antimigraineux entièrement nouvelle. Leur mécanisme d'action repose sur l'inhibition compétitive du CGRP endogène au niveau de son récepteur. Six gépants différents ont été développés et testés lors d'essais cliniques. Les résultats ont montré une efficacité clinique significativement supérieure à celle des placebos, mais comparable à celle des triptans. Un avantage majeur des gépants est que, contrairement aux triptans, ils ne provoquent pas de vasoconstriction. Le développement des antagonistes du CGRP a été interrompu en raison de leur hépatotoxicité lors d'une utilisation prolongée et de leur efficacité inférieure à celle des triptans. Cependant, leur mécanisme d'action a démontré le rôle important du CGRP dans la physiopathologie de la migraine et la possibilité d'utiliser le CGRP dans le traitement de cette affection.

Anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP

Les effets biologiques du CGRP peuvent également être bloqués par des anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP lui-même ou contre son récepteur. Actuellement, quatre anticorps monoclonaux destinés au traitement préventif de la migraine épisodique ou chronique sont en développement clinique. Trois d'entre eux ciblent le neuropeptide : ALD-403 (Alder Biopharmaceuticals), LY2951742 (développé par Arteau's Therapeutics et poursuivi par Eli Lilly) et LBR-101, actuellement connu sous le nom de TEV-48125 (développé par Labrys Biologics-Pfizer, acquis par Teva Pharmaceuticals). Un quatrième anticorps monoclonal cible le récepteur du CGRP : AMG334 (Amgen, Inc. ; poursuivi par Novartis).

L'ALD403 est administré par perfusion tous les trois mois. Les résultats d'un essai de phase 2b portant sur la prévention de la migraine chronique sont attendus en juillet 2016. Un essai de phase 3 étudie la prévention de la migraine épisodique fréquente. Cet essai devrait se terminer en avril 2017. Un autre essai de phase 3 devrait débuter en 2016. Par ailleurs, un essai de phase 2b analysera l'auto-administration d'ALD403 par les patients souffrant de migraine épisodique.

Le TEV-48125 fait actuellement l'objet d'un essai de phase 3. L'analyse de son efficacité dans la migraine chronique devrait être achevée en octobre 2017.

du LY2951742 a été évaluée dans le cadre d’une étude de phase 2 achevée en août 2015. Cette étude a analysé l’effet préventif de l’administration sous-cutanée du médicament toutes les quatre semaines pendant 12 semaines sur la migraine épisodique. Une efficacité significative a été démontrée par rapport au placebo, avec une réduction du nombre de jours de migraine. D’autres études de phase 3 sont actuellement en cours. Une étude évaluant l’efficacité du traitement dans la migraine épisodique devrait être achevée d’ici décembre 2017. Une autre étude évaluant l’efficacité du traitement dans la migraine chronique devrait être achevée en avril 2018. Une étude supplémentaire, ouverte et à long terme, devrait être achevée en septembre 2017.

de l'AMG334 dans la migraine chronique est actuellement évaluée dans le cadre d'un essai de phase 2. Son efficacité et son innocuité à long terme seront analysées lors d'un autre essai de phase 2, dont la fin est prévue pour juillet 2017. Deux essais de phase 3 évaluant son efficacité préventive dans la migraine épisodique devraient s'achever respectivement en octobre 2017 et février 2018.

Compatibilité et sécurité

Compte tenu de l'expérience acquise avec le développement des antagonistes du CGRP, les résultats concernant la tolérance et la sécurité des anticorps monoclonaux anti-CGRP doivent être attendus dans le cadre d'études à long terme. Ces anticorps ne bloquent pas sélectivement la vasodilatation induite par le CGRP dans l'ensemble de l'organisme. Leurs effets sur l'inhibition de la vasodilatation cardiovasculaire, par exemple en cas de stress ou d'ischémie, ainsi que leurs interactions dans le traitement de l'hypertension artérielle, restent incertains. Des interactions avec le débit sanguin cardiaque et cérébral sont envisageables. Cependant, des études antérieures n'ont montré aucun effet sur l'ECG ni sur d'autres paramètres hémodynamiques. L'induction potentielle de réactions immunologiques chez les patients suite à l'administration de ces anticorps monoclonaux demeure également une question ouverte.

efficacité

Il est indéniable que les traitements préventifs actuels de la migraine sont insatisfaisants pour de nombreux patients. Les anticorps monoclonaux se sont également révélés inefficaces chez certains patients lors d'essais cliniques antérieurs. Par exemple, 47 % des patients ayant reçu une faible dose et 45 % de ceux ayant reçu une forte dose de TEV-41825 n'ont pas obtenu une réduction de 50 % de la fréquence de leurs migraines (en nombre de jours de céphalée). La migraine demeure une maladie complexe, impliquant de nombreuses voies physiopathologiques et diverses molécules. Le rôle du CGRP varie d'un patient à l'autre. Cependant, un sous-groupe de patients semble répondre très efficacement au traitement par anticorps monoclonaux anti-CGRP. Plus de 15 % des patients traités ont rapporté une disparition complète des crises de migraine. Ce traitement offrira donc des options très efficaces à certains patients, tandis que d'autres n'en tireront pas un bénéfice suffisant. De plus, son efficacité comparative avec les traitements préventifs existants reste à évaluer. Une chose est sûre : la prévention de la migraine doit reposer sur une variété de stratégies. Une thérapie différenciée et individualisée est nécessaire dans tous les cas, en particulier pour les formes sévères et chroniques. Même avec les anticorps monoclonaux, il ne faut pas s'attendre à un traitement qui élimine les migraines en une seule injection et permette de vivre comme on le souhaite.