La céphalée en grappe est une céphalée primaire sévère qui touche 0,1 % de la population et survient quatre fois plus fréquemment chez les hommes que chez les femmes. Elle se caractérise par des crises de douleur unilatérale extrêmement intense, centrées autour de l'œil ou de la tempe.

On ignore encore beaucoup de choses sur les causes et le développement des céphalées en grappe, mais des perturbations de l'hypothalamus, du système trigéminovasculaire et du système nerveux autonome sont probablement impliquées. Des études antérieures menées sur des jumeaux et des familles ont suggéré l'implication de facteurs génétiques. Deux études d'association pangénomiques (GWAS) récentes, réalisées chez des individus d'origine européenne, ont démontré de fortes associations génétiques avec les céphalées en grappe et ont identifié indépendamment quatre loci de risque génétique sur le chromosome 1 (près du gène DUSP10), le chromosome 2 (au sein de MERTK et près de SATB2) et le chromosome 6 (au sein de FHL5). Une troisième GWAS, réalisée chez des individus d'ethnie Han, a répliqué deux de ces loci (MERTK et SATB2) et a rapporté un locus supplémentaire dans le gène CAPN2.<sup>8</sup>

Afin d'identifier des facteurs génétiques supplémentaires et d'accroître le pouvoir explicatif de l'interprétation fonctionnelle des signaux génétiques, nous avons fondé le Consortium international pour la génétique des céphalées en grappe (CCG) et analysé les données de 10 cohortes européennes et d'une cohorte est-asiatique de céphalées en grappe, c'est-à-dire des cohortes utilisées dans les quatre GWAS précédentes pour CH6-9, ainsi que de cinq cohortes supplémentaires, augmentant ainsi la taille de l'échantillon pour l'analyse d'un facteur de 3,2 par rapport à la plus grande CH-GWAS précédente.

Dans cette méta-analyse GWAS de la céphalée en grappe dans des cohortes d'origine européenne, nous avons identifié 9 associations indépendantes à 7 loci de risque et confirmé les fortes associations à 4 loci rapportées dans des études GWAS plus petites.

Nous estimons que les variants génétiques partagés expliquent 14,5 % de la variance phénotypique de la céphalée en grappe. Vingt gènes ont été identifiés comme candidats prioritaires pour l'implication de cette pathologie. Ces gènes présentaient un enrichissement en tissu artériel, confortant l'hypothèse d'une possible composante vasculaire dans la céphalée en grappe. Plusieurs de ces vingt gènes codent des cibles pour des médicaments existants. Les différences de présentation clinique de la céphalée en grappe entre les populations asiatiques et européennes, telles qu'une agitation et des rythmes circadiens moins marqués, pourraient indiquer des prédispositions génétiques différentes. Le locus CAPN2 était spécifiquement surexprimé dans la cohorte d'Asie de l'Est et pourrait illustrer la variabilité de la contribution des différents loci de risque. Afin d'étudier la causalité potentielle du tabagisme sur la céphalée en grappe, nous avons réalisé une randomisation mendélienne et une analyse de variance à long terme (LCV). Ces analyses ont mis en évidence un effet causal de l'intensité du tabagisme sur la céphalée en grappe avec un niveau de confiance statistique élevé.

Source :
Winsvold BS, Harder AVE, Ran C, Chalmer MA, Dalmasso MC, Ferkingstad E, Tripathi KP, Bacchelli E, Børte S, Fourier C, Petersen AS, Vijfhuizen LS, Magnusson SH, O'Connor E, Bjornsdottir G, Häppölä P, Wang YF, Callesen I, Kelderman T, Gallardo VJ, de Boer I, Olofsgård FJ, Heinze K, Lund N, Thomas LF, Hsu CL, Pirinen M, Hautakangas H, Ribasés M, Guerzoni S, Sivakumar P, Yip J, Heinze A, Küçükali F, Ostrowski SR, Pedersen OB, Kristoffersen ES, Martinsen AE, Artigas MS, Lagrata S, Cainazzo MM, Adebimpe J, Quinn O, Göbel C, Cirkel A, Volk AE, Heilmann-Heimbach S, Skogholt AH, Gabrielsen ME, Wilbrink LA, Danno D, Mehta D, Guðbjartsson DF; HUNT All-In Headache, The International Headache Genetics Consortium, DBDS Genomic Consortium; Rosendaal FR, Willems van Dijk K, Fronczek R, Wagner M, Scherer M, Göbel H, Sleegers K, Sveinsson OA, Pani L, Zoli M, Ramos-Quiroga JA, Dardiotis E, Steinberg A, Riedel-Heller S, Sjöstrand C, Thorgeirsson TE, Stefansson H, Southgate L, Trembath RC, Vandrovcova J, Noordam R, Paemeleire K, Stefansson K, Fann CS, Waldenlind E, Tronvik E, Jensen RH, Chen SP, Houlden H, Terwindt GM, Kubisch C, Maestrini E, Vikelis M, Pozo-Rosich P, Belin AC, Matharu M, van den Maagdenberg AMJM, Hansen TF, Ramirez A, Zwart JA ; Consortium international pour la génétique des céphalées en grappe. Étude d'association pangénomique et méta-analyse sur la céphalée en grappe : identification de huit loci et implication du tabagisme comme facteur de risque causal. Ann Neurol. 2023 ; 24 juillet. doi : 10.1002/ana.26743. Publication en ligne avant impression. PMID : 37486023.
https://doi.org/10.1002/ana.26743