Il y a soixante-quinze ans, on a déjà démontré que les gros vaisseaux sanguins artériels et veineux des méninges sont sensibles à la douleur, contrairement au tissu cérébral lui-même. Il y a vingt-cinq ans, on a identifié des neuropeptides, c'est-à-dire des protéines libérées par les fibres nerveuses, qui régulent le diamètre de ces vaisseaux. L'une de ces substances est le CGRP ( peptide apparenté au gène de la calcitonine ). Le CGRP est l'un des vasodilatateurs les plus puissants de l'organisme. Cependant, la vasodilatation associée au CGRP s'accompagne de douleur lors d'expériences.

Le rôle crucial du CGRP dans le développement des migraines est devenu évident lorsque des taux élevés de CGRP ont été détectés dans le sang veineux de patients souffrant de crises migraineuses. Ces taux se normalisaient après la disparition de la migraine suite à l'administration de sumatriptan. Ces observations ont été confirmées lorsque des crises migraineuses ont pu être induites chez les patients par perfusion de CGRP. Le CGRP est notamment produit dans les fibres nerveuses du nerf trijumeau et libéré lors de leur activation pendant une crise migraineuse (voir figure 1). Le CGRP libéré se lie aux récepteurs du CGRP situés sur la paroi des vaisseaux sanguins des méninges. Ceci entraîne une vasodilatation et, simultanément, une sensibilisation des récepteurs de la douleur dans la paroi des vaisseaux. La pulsation des vaisseaux dilatés constitue le stimulus douloureux, que les patients perçoivent comme une douleur migraineuse lancinante et intense, s'aggravant à tout effort physique, même en se penchant.

Médiation de la douleur migraineuse via le CGRP

Figure 1 : Médiation de la douleur migraineuse par le CGRP. Lors d'une crise de migraine, le CGRP (1) est libéré par les fibres du nerf trijumeau, se lie au récepteur CGRP (2), déclenche la dilatation des vaisseaux sanguins dans les méninges (3) et conduit finalement à la sensibilisation des récepteurs de la douleur (4) qui répondent à la pulsation des vaisseaux sanguins adjacents par la sensation de douleur migraineuse pulsatile.

 

Les triptans se lient à des récepteurs spécifiques de la sérotonine situés aux terminaisons des fibres du nerf trijumeau et inhibent la libération de CGRP lors d'une crise de migraine. Il faut un certain temps pour que le CGRP libéré soit dégradé, que les vaisseaux sanguins se contractent à nouveau et que les récepteurs de la douleur retrouvent leur sensibilité normale. La migraine est alors temporairement interrompue pour le patient. Il apparaît donc clair que les triptans, comme tout médicament, agissent plus rapidement et plus efficacement s'ils sont pris tôt pendant la crise et que la quantité de CGRP déjà libérée est faible. Cependant, il est également clair que les triptans ne font pas disparaître les crises de migraine. La production de CGRP se poursuit, mais sa libération est temporairement inhibée. Le CGRP s'accumule dans les fibres du nerf trijumeau, en attendant que les triptans soient métabolisés. La libération subséquente, parfois massive, de CGRP entraîne une récidive de la migraine, appelée céphalée de rebond. La prise d'un autre triptan est alors généralement efficace. Ce cycle se répète jusqu'à la disparition de la crise de migraine, généralement après 4 à 72 heures. En alternative aux triptans, des médicaments ont été testés il y a quelques années. Ces médicaments ne bloquaient pas la libération du CGRP, mais son récepteur. Le CGRP libéré ne trouvait ainsi aucune cible lors des crises de migraine. Ces antagonistes du récepteur du CGRP étaient aussi efficaces que les triptans, mais malheureusement, leur utilisation régulière à fortes doses entraînait des lésions hépatiques, ce qui explique leur absence de commercialisation.

 

Traitement des crises de migraine par les triptans et les antagonistes des récepteurs du CGRP

Figure 2 : Traitement des crises de migraine par les triptans et les antagonistes des récepteurs du CGRP. Les triptans se lient aux récepteurs de la sérotonine sur les terminaisons nerveuses du trijumeau (5) et inhibent ainsi la libération de CGRP (6). Les symptômes de la migraine, médiés par le CGRP, s’atténuent. Le même effet peut être obtenu en bloquant le récepteur du CGRP avec un antagoniste de ce récepteur (8). Le problème des triptans est que, même lorsque la migraine semble terminée, le CGRP continue d’être produit (7) et est ensuite libéré après la disparition de l’effet du triptan. Ceci entraîne des céphalées récurrentes.

 

L'introduction des triptans a incontestablement constitué une avancée majeure dans des crises migraine . À ce jour, aucun succès similaire n'a été obtenu en prévention développé cet effet. Tous ces médicaments étaient initialement destinés au traitement d'autres affections, comme les bêta-bloquants pour l'hypertension artérielle, et présentent un rapport bénéfice-risque plus ou moins défavorable. Cette situation devrait évoluer, et une fois encore, le CGRP joue un rôle déterminant.

Des essais cliniques sont actuellement en cours, menés en collaboration avec la clinique de la douleur de Kiel, anticorps monoclonaux pour la prévention de la migraine. Ces anticorps détruisent soit le CGRP, la protéine libérée lors des crises de migraine, soit ciblent le récepteur du CGRP. Les patients bénéficient ainsi d'une vaccination passive contre la migraine. Les anticorps sont administrés par voie sous-cutanée une fois par mois. Les premiers résultats sont prometteurs : les substances sont significativement plus efficaces qu'un placebo et ont jusqu'à présent été bien tolérées. Un point particulièrement encourageant pour l'avenir est qu'un petit groupe de patients ayant participé aux essais de phase II publiés a été totalement libéré de ses crises de migraine. Il reste à déterminer si ces résultats seront confirmés et, surtout, si les effets se maintiendront.

Cible des anticorps monoclonaux pour la prophylaxie de la migraine

Figure 3 : Cible des anticorps monoclonaux pour la prophylaxie de la migraine. Ces anticorps sont injectés par voie sous-cutanée une fois par mois et détruisent soit le CGRP (9) libéré lors des crises de migraine, soit le récepteur du CGRP (10). En théorie, cela devrait empêcher les crises de migraine de devenir indolores grâce à la suppression de l’effet du CGRP.

Dr Axel Heinze, Dr Katja Heinze-Kuhn, Prof. Dr Hartmut Göbel, Clinique de la douleur de Kiel

Addendum : De nombreux lecteurs se sont renseignés sur la participation à l’étude. Le projet comporte des critères de participation spécifiques, que nous devons examiner individuellement. Il s’agit d’une étude internationale. Afin de garantir la comparabilité des résultats à l’échelle mondiale, chaque centre ne peut sélectionner qu’un nombre limité de participants. Cela implique généralement des périodes de traitement plus longues en ambulatoire.