Clusterkopfschmerz ist eine schwere primäre Kopfschmerzerkrankung, von der 0,1 % der Bevölkerung betroffen sind und die bei Männern viermal häufiger vorkommt als bei Frauen. Sie ist durch Episoden äußerst quälender, einseitiger Schmerzen gekennzeichnet, die um das Auge oder die Schläfe herum zentriert sind.

Vieles ist über die Ursachen und Enstehung von Clusterkopfschmerzen nicht bekannt, aber wahrscheinlich sind Störungen des Hypothalamus, des trigeminovaskulären und des autonomen Nervensystems beteiligt. Frühere Zwillings- und Familienstudien haben die Beteiligung genetischer Faktoren nahegelegt. Zwei neuere genomweite Assoziationsstudien (GWAS) bei Personen europäischer Abstammung haben robuste genetische Assoziationen für Clusterkopfschmerzen gezeigt und unabhängig voneinander vier genetische Risikoloci auf Chromosom 1 (in der Nähe des Gens DUSP10), Chromosom 2 (innerhalb von MERTK und in der Nähe von SATB2) und Chromosom 6 (innerhalb von FHL5) identifiziert. Eine dritte GWAS bei Han-Chinesen replizierte zwei dieser Loci (MERTK und SATB2) und berichtete über einen zusätzlichen Locus im Gen CAPN2.8

Um zusätzliche genetische Faktoren zu identifizieren und die Aussagekraft für die funktionelle Interpretation der genetischen Signale zu erhöhen, gründeten wir das International Consortium for Cluster Headache Genetics (CCG) und analysierten die Daten von 10 europäischen und einer ostasiatischen Clusterkopfschmerzen-Kohorte, d.h. von den Kohorten, die in den vier früheren GWAS zu CH6-9 verwendet wurden, sowie von fünf weiteren Kohorten, wodurch sich die Stichprobengröße für die Analyse im Vergleich zur größten früheren CH-GWAS um das 3,2-fache erhöhte.

In dieser GWAS-Metaanalyse für Clusterkopfschmerzen in Kohorten europäischer Abstammung identifizierten wir 9 unabhängige Assoziationen an 7 Risikoloci und bestätigten die starken Assoziationen an 4 Loci, über die in kleineren GWAS berichtet wurde.

Wir schätzen, dass gemeinsame genetische Varianten 14,5 % der phänotypischen Varianz von Clusterkopfschmerzen erklären. Zwanzig Gene wurden als Kandidaten für eine Beteiligung an Clusterkopfschmerzen priorisiert. Diese zeigten eine Anreicherung für arterielles Gewebe, was die Annahme unterstützt, dass Clusterkopfschmerzen eine vaskuläre Beteiligung haben könnten. Mehrere der 20 priorisierten Gene kodieren Ziele für bereits vorhandene Medikamente. Unterschiede in der klinischen Präsentation der Clusterkopfschmerzen zwischen asiatischen und europäischen Populationen, wie z. B. verminderte Unruhe und zirkadiane Rhythmik, könnten auf unterschiedliche genetische Prädispositionen hinweisen.Der CAPN2-Locus wurde selektiv von der ostasiatischen Kohorte angetrieben und könnte ein Beispiel dafür sein, wie der Beitrag einzelner Risikoloci variiert. Um die mögliche Kausalität des Rauchens auf Clusterkopfschmerzen zu untersuchen, führten wir eine Mendelsche Randomisierung und eine LCV-Analyse durch. Die Analysen deuteten mit hoher statistischer Sicherheit auf einen kausalen Effekt der Rauchintensität auf Clusterkopfschmerzen hin.

Quelle:
Winsvold BS, Harder AVE, Ran C, Chalmer MA, Dalmasso MC, Ferkingstad E, Tripathi KP, Bacchelli E, Børte S, Fourier C, Petersen AS, Vijfhuizen LS, Magnusson SH, O’Connor E, Bjornsdottir G, Häppölä P, Wang YF, Callesen I, Kelderman T, Gallardo VJ, de Boer I, Olofsgård FJ, Heinze K, Lund N, Thomas LF, Hsu CL, Pirinen M, Hautakangas H, Ribasés M, Guerzoni S, Sivakumar P, Yip J, Heinze A, Küçükali F, Ostrowski SR, Pedersen OB, Kristoffersen ES, Martinsen AE, Artigas MS, Lagrata S, Cainazzo MM, Adebimpe J, Quinn O, Göbel C, Cirkel A, Volk AE, Heilmann-Heimbach S, Skogholt AH, Gabrielsen ME, Wilbrink LA, Danno D, Mehta D, Guðbjartsson DF; HUNT All-In Headache, The International Headache Genetics Consortium, DBDS Genomic Consortium; Rosendaal FR, Willems van Dijk K, Fronczek R, Wagner M, Scherer M, Göbel H, Sleegers K, Sveinsson OA, Pani L, Zoli M, Ramos-Quiroga JA, Dardiotis E, Steinberg A, Riedel-Heller S, Sjöstrand C, Thorgeirsson TE, Stefansson H, Southgate L, Trembath RC, Vandrovcova J, Noordam R, Paemeleire K, Stefansson K, Fann CS, Waldenlind E, Tronvik E, Jensen RH, Chen SP, Houlden H, Terwindt GM, Kubisch C, Maestrini E, Vikelis M, Pozo-Rosich P, Belin AC, Matharu M, van den Maagdenberg AMJM, Hansen TF, Ramirez A, Zwart JA; International Consortium for Cluster Headache Genetics. Cluster Headache Genomewide Association Study and Meta-Analysis Identifies Eight Loci and Implicates Smoking as Causal Risk Factor. Ann Neurol. 2023 Jul 24. doi: 10.1002/ana.26743. Epub ahead of print. PMID: 37486023.
https://doi.org/10.1002/ana.26743